Le linee guida ICH

Per avere una panoramiche delle linee guida ICH vi elenco di seguito tutte quelle che potrete trovare sul sito www.ich.org:

1 - STABILITY

• Q1A(R2): Stability testing on new drug substances and products
• Q1B: Stability testing: photostability testing of new drug substances and products
• Q1C: Stability testing for new dosage forms
• Q1D: Bracketing and matrixing deisgns fo stability testing of new drug substances and products
• Q1E: Evaluation of stability data (presentation on Q1E)
• Q1F: Stability data package for registration applications in climatic zones III e IV, è stata ritirata (Q1F Explanatory note, WHO stability guideline)

2 - ANALYTICAL VALIDATION

• Q2(R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology

3 - IMPURITIES

• Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances
• Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Concept Paper)
• Q3C(R5): Impurities: Guideline for Residual Solvents (Concept Paper)
• Q3D: Impurities: Guideline for Elemental Impurities (Concept Paper, Business Plan, Work Plan)

4 - PHARMACOPOEIAS

• Q4: Pharmacopoeias
• Q4A: Pharmacopoeias Harmonisation
• Q4B: Evalutation and Recommendation of Pharmaceutical Text for use in the ICH Regions (Presentation on Q4B)
• Q4B Annex 1R1: Residue on Ignition/Sulphated Ash General Chapter 
• Q4B Annex 2R1: Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter 
• Q4B Annex 3R1: Test for Particulated Contamination: Sub-Visible Particle General Chapter 
• Q4B Annex 4AR1: Microbiological Examination of Non-Sterile Products: Microbial Enumeration Tests General Chapter
• Q4B Annex 4BR1: Microbiological Examinatin of Non-Sterile Products: Test for Specified Micro-Organism General Chapter
• Q4B Annex 4CR1: Microbiological Examinatin of Non-Sterile Products: Acceptance Criteria for Pharmaceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use General Chapter
• Q4B Annex 5R1: Disintegration Test General Chapter
• Q4B Annex 6: Uniformity of Dosage Units General Chapter
• Q4B Annex 7R2: Dissolution Test General Chapter
• Q4B Annex 8R1: Sterility Test General Chapter
• Q4B Annex 9R1: Tablet Friability General Chapter
• Q4B Annex 10R1: Polyacrylamide Gel Electrophoresi General Chapter
• Q4B Annex 11: Capillary Electrophoresis General Chapter
• Q4B Annex 12: Analytical Sieving General Chapter
• Q4B Annex 13: Bulk Density and Tapped Density of Powders General Chapter
• Q4B Annex 14: Bacterial Endotoxins Test General Chapter
• Q4B FAQs

5 - QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS 

• Q5A(R1): Viral Safety Evalutation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin
• Q5B: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products
• Q5C: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products
• Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products
• Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process (Concept Paper)

6 - SPECIFICATIONS

• Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (Decision Tree)
• Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products

7 - GOOD MANUFACTURING PRACTICE

• Q7: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients (Concept Paper)
• Q7 Q&As: Questions and Answers: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients (Concept Paper, Work Plan, contribute to the Q7 Q&A document)

8 - PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT

• Q8(R2): Pharmaceutical Development (Concept Paper, ICH Q8/Q9/Q10 Training Material)
• Q8/9/10 Q&AsR4: Q8/Q9/Q10 - Implementation (Q8/9/10 Points to Consider (R2), Concept Paper, CH Q8/Q9/Q10 Training Material)

9 - QUALITY RISK MANAGEMENT

• Q9: Quality Risk Management (Concept Paper, Business Plan, ICH Q9 Briefing Pack, ICH Q8/Q9/Q10 Training Material)
• Q8/9/10 Q&AsR4: Q8/Q9/Q10 - Implementation (Q8/9/10 Points to Consider (R2), Concept Paper, CH Q8/Q9/Q10 Training Material)

10 - PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM

• Q10: Pharmaceutical Quality System (Concept Paper, Business Plan, Presentation on Q10, ICH Q8/Q9/Q10 Training Material)
• Q8/9/10 Q&AsR4: Q8/Q9/Q10 - Implementation (Q8/9/10 Points to Consider (R2), Concept Paper, CH Q8/Q9/Q10 Training Material)

11 - DEVELOPMENT AND MANUFACTURE OF DRUG SUBSTANCES

• Q11: Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities), (Concept Paper, Business Plan, Audio Presentation)

Linea guida in draft di FDA: Analytical procedures and methods validation

In febbraio è stata pubblicata da FDA il draft di una linea guida relativa alle procedure analitiche e alla loro validazione che dovrebbe sostituire il precedente draft "Analytical Procedures and Methods Validation" del 2000 e la "Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation" del 1987; la trovate qui:

Guidance for industry: Analytical Procedures and Methods Validation

La linea guida sembra ben strutturata e non si limita a descrivere i vari step di validazione ma dà indicazione anche su come deve essere scritto un metodo, il suo trasferimento analitico, il ciclo di vita di una procedura e la comparazione di metodi.

La linea guida quindi si propone di integrare la linea guida della ICH  Q2(R1)Validation of Analytical Procedures: Text and Metodology, e introduce anche i metodi di tipo biologico.


Vediamo insieme un piccolo riassunto della stessa.

Sviluppo di un metodo

Nella fase di sviluppo viene raccomandato di testare la robustezza del metodo in modo da poter scegliere le condizioni ideali per l'analisi. I risultati dello sviluppo possono essere acclusi nella documentazione da sottoporre all'ente regolatorio per supportare la validazione del metodo evitando di ripetere la robustezza in fase di validazione.
In questo stadio si consiglia di utilizzare un approccio sistematico, applicando per es. il design of experiment, dopo una valutazione dei rischi della scelta dei parametri da includere nello studio.

Descrizione del metodo analitico

La linea guida offre una indicazione su come deve essere strutturato il documento relativo al metodo analitico: innanzitutto il metodo deve essere descritto con il dettaglio sufficiente per permettere ad un analista competente di poter eseguire l'analisi (quindi le ovvietà non vanno descritte!, N.d.R.), inoltre deve comprendere le seguenti informazioni:

• principio e scopo
• strumentazione da utilizzare
• parametri operativi da impostare
• reagenti e standard (grado, fonte, stato, potenza, conservazione, indicazioni di sicurezza, shelf life)
• preparazione dei campioni (descrizione del metodo di estrazione, diluizione, miscelazione, ecc.). In questo paragrafo viene data anche indicazione del numero di preparazioni: singola per test qualitativi, repliche quando i test sono quantitativi.
• preparazione degli standard e delle soluzioni di controllo
• procedura di analisi (tempi di equilibrio, sequenze di iniezione, ecc.)
• system suitability
• calcoli
• espressione dei risultati (formato, cifre significative, ecc.): la guida indica il documento dell'American Society for Testing and Materials (ASTM) E29 per operare gli arrotondamenti fino alle cifre significative richieste (NdR: esiste anche il documento della EDQM Evaluation & Reporting of Results per lo stesso argomento)

Materiali di riferimento

Viene quindi data indicazione sull'utilizzo dei materiali di riferimento (standard): fonte, manipolazione, stoccaggio, idoneità sono  tutti parametri che devono essere ben considerati nella scelta degli standard. La caratterizzazione, se necessaria, deve essere svolta, se possibile, con metodi ortogonali tra loro in modo da poter raccogliere tutte le informazioni possibili sul materiale che dovrà diventare di riferimento.

Validazione del metodo

Per quanto riguarda la validazione di metodi analitici non compendiali, il draft indica la linea guida ICH Q2(R1) come documento primario a cui riferirsi nelle procedure di validazione.

Mentre per i metodi analitici compendiali, l'idoneità del metodo deve essere verificata nelle condizioni reali di utilizzo. Questa verifica è già stata prevista da entrambe le farmacopee, sia la europea che l'americana. La verifica dell'applicabilità del metodo compendiale (USP/NF) deve essere inclusa nel dossier di registrazione e deve scaturire da un protocollo ben definito che deve comprendere le seguenti informazioni:

• descrizione della metodica compendiale da verificare, con predeterminati criteri di accettazione
• dettagli del metodo quali reagenti, strumentazione, condizioni cromatografiche, ecc.

La robustezza in questi casi non è richiesta se il metodo è seguito senza deviazioni.

Valutazione statistica dei dati di validazione

I risultati ottenuti con la validazione del metodo devono essere opportunamente trattati statisticamente e confrontati con predeterminati criteri di accettazione.

Le tecniche statistiche utilizzate e i criteri di accettazione devono essere giustificate.

Viene indicato il capitolo <1010> della USP come letteratura appropriata da consultare per scegliere le tecniche statistiche più appropriate.

Nel caso vengano utilizzate tecniche chemometriche  o modelli multivariati occorre prevedere un adeguato numero e range di campioni in modo da rendere statisticamente significativi i risultati ottenuti.

Ciclo di vita di un metodo analitico

Quando una metodica analitica è validata con successo, questa potrà essere utilizzata per tutto il ciclo di vita del prodotto. Occorre tenere monitorate le performance del metodo per valutare la necessità di ottimizzare il metodo o rivalidarne tutto o in parte.

Nel caso in cui la metodica, per soddisfare il system suitability, debba essere "aggiustata" di continuo (modificando leggermene per es. alcuni parametri analitici), occorre prendere in considerazione la possibilità di rivalidare, rivedere, rivalutare l'intera metodica.