Revisione del cap. 3, Premises and Equipment, delle GMP

In data 13 agosto 2014 è stata pubblicata una revisione del capitolo 3 delle GMP relativo ai locali e alle attrezzature delle aziende farmaceutiche.
La revisione ha toccato solo un puntoi del testo di cui riporto il confronto:

Punti	Versione in vigore	Versione in vigore dal prossimo 01/03/2015
3.6	In order to minimise the risk of a serious medical hazard due to cross-contamination, dedicated and self contained facilities must be available for the production of particular medicinal products, such as highly sensitising materials (e.g. penicillins) or biological preparations (e.g. from live micro-organisms). The production of certain additional products, such as certain antibiotics, certain hormones, certain cytotoxics, certain highly active drugs and non-medicinal products should not be conducted in the same facilities.  For those products, in exceptional cases, the principle of campaign working in the same facilities can be accepted provided that specific precautions are taken and the necessary validations are made. The manufacture of technical poisons, such as pesticides and herbicides, should not be allowed in premises used for the manufacture of medicinal products.	Cross- contamination should be prevented for all products by appropriate design and operation of manufacturing facilities. The measures to prevent cross-contamination should be commensurate with the risks. Quality Risk Management principles should be used to assess and control the risks. Depending of the level of risk, it may be necessary to dedicate premises and equipment for manufacturing and/or packaging operations to control the risk presented by some medicinal products. Dedicated facilities are required for manufacturing when a medicinal product presents a risk because: the risk cannob be adequately controlled by operational and/or technical measures scientific data from the toxicological evaluation does not support a controllable risk (e.g. allergenic potential from highly sensitising materals such as beta lactams) or relevant residue limits, derived from the toxicological evaluation, cannot be satisfatorily determined by a validated analytical method

Questo documento entrerà in vigore a marzo 2015.

Test di significatività - confronto media con valore conosciuto

Questo test può essere utile per

• verificare per esempio l'accuratezza di un metodo mediante l'analisi di uno standard di cui si conosca la proprietà che si va a misurare (per es. il titolo)
• verificare l'accuratezza di uno strumento, sempre mediante l'analisi di uno standard noto (si pensi ad esempio ad una bilancia in cui si vada a pesare ripetutamente un peso certificato, oppure ad un polarimetro o ad un viscosimetro)

Se infatti il test viene ripetuto più volte (per es. in sestuplo, vedi questo post in proposito), si può verificare se l'ipotesi che il metodo sia accurato (cioè che il risultato non sia significativamente diverso dal valore vero, ipotesi nulla H0: media-µ=0).

Il termine nulla è usato per indicare che non ci deve essere nessuna differenza tra il valore misurato ed il valore vero.

Assumendo che l'ipotesi nulla sia vera, la statistica ci viene in aiuto per calcolare la probabilità che la differenza osservata tra il valore vero e la media delle misure effettuate sia dovuta solamente ad errori casuali.

Chiamiamo alfa, la probabilità di respingere l'ipotesi nulla H0 anche se vera, allora (1-alfa) è la probabilità di accettare l'ipotesi nulla H0 quando questa è vera.

E' importante notare che, se il t-test permette di non rigettare l'ipotesi nulla, questo NON dimostra che sia automaticamente vera.

TEST

Per stabilire se l'ipotesi nulla possa essere mantenuta o rigettata occorre calcolare il valore t nel seguente modo:

dove:

x = media dei valori misurati

µ = valore vero

n = numero di valori misurati

s = deviazione standard dei valori misurati

Se il valore assoluto di t eccede un certo valore critico, t, allora l'ipotesi nulla è scartata.

Il valore critico viene calcolato mediante la seguente tabella dei valori della distribuzione di t (a due code), fissando il livello alfa di significatività:

Quindi se il valore t calcolato cade all'interno dell'intervallo -t critico e + t critico, l'ipotesi H0 non può essere respinta ad un livello di significatività del 1-alfa.

Per es., in caso di teste che hanno fornito un titolo medio 100.15% con una deviazione standard di 0.23% eseguito in sestuplo (n=6) di uno standard con titolo vero 100% (µ), si ottiene un valore di t calcolato pari a 1.567.

Il valore di t tabulato, per n-1 gradi di libertà e per una probabilità del 5% (0.05) è pari a 2.571.

Siccome il valore di t calcolato è minore del t tabulato (valore critico), l'ipotesi nulla non può essere respinta ed la media ottenuta può essere considerata NON significativamente diversa dal valore vero con una probabilità pari a 1-alfa, cioè 95%.

Da un altro punto di vista, possiamo calcolare (mediante un software o per interpolazioni dei valori in tabella) la probabilità corrispondente al t calcolato (1.567) che è pari a 0.178 (17.8%), cioè P(|t|>1.567)=0.178. Se P(t calcolato) > 0.05, allora l'ipotesi nulla non può essere respinta.

Ho compilato un semplice foglio di excel per potervi permettere in modo veloce il calcolo e la verifica del confronto. Lo trovate qui.